基于 Abraham 方程预测药物在多种有机溶剂中的溶解度

整理自凯美科公众号应用案例溶剂筛选

反应、分离和处方开发过程中，溶剂的选择十分重要。Abraham 方程提供了一种药物和其他化合物在约 85 种有机溶剂中溶解度的预测方法，可为溶剂选择提供数据支持、降低研究成本。本文通过几种化合物的溶解度预测实例，介绍 Abraham 方程的运用过程。

01　背景

在反应、分离纯化和处方开发等环节中，溶剂选择直接影响效率与成本。Abraham 溶剂化方程把溶质在有机溶剂中的溶解度与其在水中的溶解度、水-溶剂分配系数关联起来，只要获得溶质的 Abraham 溶剂化参数和目标溶剂的溶剂系数，即可推算溶质在约 85 种有机溶剂中的溶解度。方法出自 M. H. Abraham 等发表的原始文献：

02　Abraham 方程基本介绍

水-溶剂分配与溶解度之间的换算关系如公式 (1)：

logP_s 与 logK_s 由 Abraham 溶剂化方程给出：

式中：P_s 为水-溶剂之间的分配；S_s 是溶质在溶剂中的溶解度；S_w 是溶质在水中的溶解度。

c、e、s、a、b、v、l 为溶剂系数，由溶剂的性质决定，不同溶剂的系数见表 1。E、S、A、B、V、L 为 Abraham 溶剂化参数，由溶质的性质决定，各参数含义如下：

• E：溶质过量摩尔折射率，单位为 (cm³·mol⁻¹)/10。溶质为液体时，可根据 20 ℃ 时的折射率计算；溶质为固体时，可用 PhysChem Suite 软件估算，也可按片段加法手工计算。
• S：溶质双极性/极化率。
• A 和 B：氢键酸度和碱度的总体或总和。
• V：McGowan 特征体积，单位为 (cm³·mol⁻¹)/100，可通过溶质分子式和分子中的键数计算。
• L：25 ℃ 时溶质对十六烷烃的分配系数。

表 1 列出了各溶剂的系数取值：

03　案例：5 种化合物 × 4 种溶剂

选取 5 种研究化合物：Apocynin（夹竹桃麻素）、Diapocynin、Dehydrodivanillin、Dehydrodi(Methyl Vanillate)、Vanillin（香草醛）。

从表 1 中选择 4 种溶剂作为研究对象：Propan-1-ol（正丙醇）、Toluene（甲苯）、Butanone（丁酮）、1,2-Dichloroethane（1,2-二氯乙烷）。

Step 1　获取 Abraham 溶剂化参数

Vanillin 的 Abraham 溶剂化参数可从 M. H. Abraham 教授建立的药物化学数据库中直接获取；数据库中不包含另外 4 种化合物，需要通过实验测定加方程拟合的方式获取。

采用 EPA 摇瓶法测定辛醇-水分配系数：先将水相 pH 调至 3.0，再将测试化合物溶解在辛醇相中并与水相振荡，使化合物上的酚羟基不电离。得到的溶解度 (mol/L) 和 logP_oct 见表 2：

根据公式 (1) 可计算出 logP_s 的实验观测值；根据公式 (2)、(3)，4 种溶剂中的 logP_s 可构建 4 个方程，另采用 logK_s 构建 4 个方程，并通过下式引入 logK_w 增加拟合方程的数量，用 Excel"求解器"即可算出各化合物的溶剂化参数：

Step 2　计算 logPs 和 logKs

根据公式 (2)、(3)，结合 Step 1 中获得的 Abraham 溶剂化参数（表 3）以及表 1 中的溶剂系数，即可计算出各化合物在 4 种溶剂中的 logP_s 与 logK_s：

Vanillin 的 logP_s 计算值与文献观测值对比，以及各化合物的预测误差汇总如下——计算值与观测值之间具有一致性，最大预测标准差为 0.131 个对数单位。

Step 3　预测溶解度

根据 Step 2 中获得的 logP_s 值，当 logS_w 已知时，即可由公式 (1) 计算出相应溶剂中的溶解度。然而对于非常疏水的化合物，其很小的水溶解度和很大的水-溶剂分配系数都难以测定。因此，也可以在不使用 logS_w 的情况下预测非水溶剂中的溶解度。

以 4-碘苯甲酸为例，记录其在四种溶剂中的溶解度，结合 logS_w = −4.38 转换成 logP_s 值，即可计算表 1 中任意体系的 logP_s 并转换为 logS_s。拟合结果与观测结果基本一致：

04　结束语