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浅评化合物亲脂性 logD 预测模型的准确性

整理自凯美科公众号方法学亲脂性评测

亲脂性是决定药物其他性质的一个重要因素：渗透、吸收、分布、血浆蛋白结合、代谢、消除和毒性等许多影响 ADME/Tox 的性质都与亲脂性相关。LogP 适合中性分子的亲脂性表征；对于因 pH 而具有不同电荷状态的分子，更适合使用考虑了 pH 变化的 LogD。本文通过数篇文献报道的系列化合物 logD7.4 实验数据，对 Percepta 软件的 logD 预测准确性进行评测，并与 ADMETLab 2.0 在线工具的预测结果比较。

LogD7.4 对类药性的影响
LogD7.4 对类药性的影响：1–3 为较理想的区间

01　logD7.4 对类药性的影响

  • LogD7.4 < 1：被动扩散渗透低，溶解度高，但吸收和脑通透性差。这类化合物极性较大，肾清除率很高。如果同时分子量低，可能出现细胞旁路渗透。
  • 1 < LogD7.4 < 3：较理想的范围。溶解与被动扩散渗透之间有良好平衡，通常具有较好的小肠吸收；与代谢酶结合较低，代谢最少。
  • 3 < LogD7.4 < 5：溶解性较差，渗透性良好但吸收程度低；与代谢酶结合增加，代谢程度高。
  • LogD7.4 > 5：低溶解度导致吸收和生物利用度较差；与代谢酶亲和力高，代谢清除率高；化合物蓄积在组织中，分布容积（Vd）和半衰期很高。

02　案例 1：喹啉类二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的 logD 预测

文献来源：doi.org/10.1016/j.bmcl.2021.128194

案例 1 文献：Bioorg Med Chem Lett 喹啉类 DHODH 抑制剂
文献来源：Bioorg. Med. Chem. Lett. 46 (2021) 128194

该文章报道了 20 个喹啉类化合物的 logD7.4 实验数据（通过摇瓶法实验测得），系列化合物母核结构如下：

喹啉类化合物母核结构（5a-t）
喹啉类化合物母核结构（5a–t）

我们通过 Percepta 软件以及 ADMETLab 2.0 对这 20 个化合物进行了 logD7.4 的预测，结果如下：

案例 1 预测结果：Percepta MAE 0.33，ADMETLab MAE 2.07
案例 1 预测结果：Percepta 平均误差 MAE 0.33，ADMETLab 2.0 MAE 2.07

结果表明，Percepta 软件的预测结果比较理想，平均误差值 MAE 是 0.33。相反，ADMETLab 2.0 对该类结构的预测结果比较差，MAE 为 2.07，其中化合物 5o、5t 的误差 >3。

03　案例 2：苯并咪唑酮类 BCL6 降解剂的 logD 预测

文献来源：doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c02175

案例 2 文献：J Med Chem BCL6 降解剂
文献来源：J. Med. Chem. 2022, 65, 8191–8207

该文章报道了 20 个苯并咪唑酮类 BCL6 降解剂的活性以及相关成药性参数，其中包括 logD7.4 的实验数据（通过色谱法测定得到）。

我们通过 Percepta 软件以及 ADMETLab 2.0 对这 20 个化合物进行了 logD7.4 的预测，结果如下：

案例 2 预测结果：Percepta MAE 0.53，ADMETLab MAE 0.98
案例 2 预测结果：Percepta MAE 0.53，ADMETLab 2.0 MAE 0.98

结果表明，Percepta 对这 20 个化合物的 logD7.4 预测结果总体较理想：18 个化合物的误差值都在 1 以内，12 个化合物的误差值在 0.5 以内，其中化合物 11a、11b 的误差大于 1，平均误差值 MAE 为 0.53。ADMETLab 2.0 对该类结构的预测结果相对较差，平均误差接近 1，超过一半的化合物误差大于 1。

04　案例 3：甾体类 NMDA 受体正向别构剂的 logD 预测

文献来源：doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00313

案例 3 文献：J Med Chem SAGE-718
文献来源：J. Med. Chem. 2022（SAGE-718，已进入二期临床）

该文章针对 N-甲基-D-天门冬胺酸受体的正向别构调节剂进行了研究，作者基于先导化合物出发进行结构优化，最终发现候选药物分子 SAGE-718（5），目前已进入二期临床研究。文中报道了 4 个相关化合物的 logD7.4 实验数据。

我们通过 Percepta 软件以及 ADMETLab 2.0 对这 4 个化合物进行了 logD7.4 的预测，结果如下：

案例 3 预测结果：Percepta MAE 0.37，ADMETLab MAE 0.92
案例 3 预测结果：Percepta MAE 0.37，ADMETLab 2.0 MAE 0.92

结果表明，Percepta 对这 4 个化合物的 logD7.4 预测结果总体较理想，除化合物 3 的误差较大（1.2）以外，其他三个化合物的预测结果与实验结果非常吻合；ADMETLab 2.0 的预测结果恰好相反，除第一个化合物相对较好外，其他三个化合物误差较大，MAE 为 0.92。

05　小结

以上我们通过三篇文献报道的三种不同结构类型的化合物（共 44 个化合物）对 Percepta 软件和 ADMETLab 的 logD7.4 预测准确性做了简单的测试，其中 Percepta 软件在这三类化合物的 logD7.4 预测中都表现了较为良好的准确性。

值得注意的是，Percepta 软件的 logD 预测模型是基于 logP、pKa 两个预测结果进行计算的，不仅可预测 pH=7.4 下的 logD，还可预测化合物在不同 pH 值下的 logD 值；并且软件允许用户对 logP、pKa 预测模型添加实验数据进行模型训练，从而使 logD 预测模型的准确度得以进一步提升——对于已经积累了一系列衍生物实验数据的用户而言，这一功能非常实用。

参考文献

  1. J.E.A. Comer, High-Throughput Measurement of log D and pKa, In: P. Artursson, H. Lennernas, H. van de Waterbeemd (Eds.), Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Vol.18, Wiley-VCH, Weinheim, 2003, pp.21-45.
  2. Dongsheng Cao, ADMETlab 2.0: an integrated online platform for accurate and comprehensive predictions of ADMET properties, Nucleic Acids Research, Volume 49, Issue W1, 2 July 2021, Pages W5–W14, doi:10.1093/nar/gkab255

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