单萜吲哚类生物碱 Gelstriamine A 的结构解析

单萜吲哚类生物碱(Monoterpene Indole Alacloids ，MIAs)是由裂环马钱子苷(secologanin)和色氨酸缩合形成的一类化合物， 它们结构中包含具有两个氮原子的独特片段。众所周知，MIAs具有良好的成药潜力，因此已被科学家广泛研究。在自然界中，MIAs的一个来源是植物钩吻Gelsenium elegans (Gardn. & Champ.)，在中国被称为“断肠草”或“大茶药”，或者其他的别名，被用作镇痛药，人们从它的叶子、果实和根等部位中分离出了各种MIAs。 

Jin等人^[1]研究了作为新型镇痛药使用的中药，并在此基础上分离和阐明了一种新型三胺单萜吲哚生物碱gelstriamine A (1)的结构，该生物碱具有全新的骨架，如下图所示。

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Gelstriamine A具有笼状的6/5/7/6/6/5杂环骨架，具有独特的六氢恶唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮结构片段，是第一个含有这种结构的天然产物。 

Gelstriamine A为无色油状物，经¹³C NMR和HR-ESI-MS确定其分子式为C₂₂H₂₇N₃O₅ (m/z 414.2009 [m+H]^{+ ，}计算分子式为C22H28N3O5, 414.2029），不饱和度为11。 

Gelstriamine A的1D和2D NMR波谱数据如表1所示，我们将基于此数据对ACD/structure Elucidator软件 (ACD/SE)进行挑战。 

表 1. Gelstriamine A的1D and 2D NMR 数据

数据被输入到ACD/SE软件后，生成的分子连接图(MCD)如图1所示。

图1. ACD/SE软件自动创建的MCD图。 

杂化的碳原子用相应的颜色标记:sp2 -紫，sp3 -蓝，非sp -浅蓝。 

标签“ob”和“fb”分别表示：必须为与杂原子相邻是的(ob)或禁止相邻的(fb)碳原子。

我们没有对MCD进行任何编辑，然后通过ACD/SE软件进行结构生成。在此过程伴随着使用增量算法的13C化学位移预测。软件计算了预测值与实验值的平均偏差(dI)，剔除了dI> 6ppm的结构。

结果是: 42235→(谱图过滤)→778→(去除重复结构)→778, tg = 1m 28 s。 

接下来通过ACD/SE软件，基于HOSE算法和神经网络算法进行¹³C化学位移预测。用这些方法预测的¹³C化学位移的平均偏差分别记为d_A和d_N。最后，输出文件按照d_A值的递增顺序排列。排名前八的文件结构如图2所示。

图2. 输出文件中排名靠前的八个结构。

 每个原子都被着色，以标记其实验和计算的13C化学位移之间的差异。绿色表示0到3ppm之间的差值，黄色表示3到15ppm之间的差值，红色代表>15ppm。

结果表明，ACD/SE软件选出的最佳结构与文献^[1]报道的gelstriamine A的结构一致。之后,我们通过ACD/SE软件计算了#1~#6结构的DP4概率，证实了最佳结构与文献^[1]中报道的结构相同(见图3)。 

图3.  ACD/SE软件对排名前六的结构计算的DP4概率。

因此，在该案例中，ACD/SE在全自动模式下，在没有任何用户干预的情况下，仅在1.5分钟内，明确地阐明了一个未知的具有前所未有的骨架特征的结构。Gelstriamine A的结构以及¹³C化学位移的归属情况如下图所示。

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参考文献：

1. P. Jin, G. Zhan, G. Zheng, J. Liu, X. Peng, L. Huang, B. Gao, X. Yuan,  G. Yao. (2021). Gelstriamine A, a Triamino Monoterpene Indole Alkaloid with a Caged 6/5/7/6/6/5 Scaffold and Analgesic Alkaloids from Gelsemium elegans Stems. J. Nat. Prod. 84, 1326−1334.

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