基于化合物结构的 hERG 抑制性质预测
hERG钾离子通道是由人类果蝇相关基因(human ether-a-go-go-related gene)编码的，hERG通道的失活可能致使心脏的QT间期延长。由药物的副作用引起的获得性长QT综合症也是某些候选药物在临床研究时面临的一个难题。如果能在药物开发的早期，利用计算模拟的相关技术来筛选并识别出潜在的hERG通道抑制剂，可以有效降低研发后期阶段的成本和风险。
Percepta是一款专业的成药性预测软件，可基于化合物的结构式预测物理化学性质、ADME性质以及毒性性质，其中包括了心脏毒性—hERG抑制性质的预测，可帮助研究人员在药物研发早期快速、准确地评估化合物的潜在心脏毒性风险，并且指导先导物的结构优化。
目前，Percepta针对hERG抑制性质提供了两个预测模型，分别是GALAS模型以及PhysChem模型，两个预测模型的算法和提供的结果信息会有所不同，最终结果都会给出一个产生hERG抑制作用(Ki < 10 μM)的可能性数值(Probability)，该数值0-1之间，数值越大表示hERG抑制作用(Ki < 10 μM)的可能性越大。
其中，PhysChem模型主要考虑化合物的脂溶性、酸碱性两个因素对hERG抑制的风险进行评估，通过热图的方式对logP、pKa与hERG抑制风险之间的关系进行可视化，让用户更直观地了解化合物所处的风险位置，如下图所示：
Percepta 的 hERG GALAS 模型是基于已有化合物实验数据进行搭建的QSAR模型，其预测界面如下：
该模型的优势是，不仅提供hERG抑制的Probability预测结果，还会提供可靠性指数(RI值)以及相似化合物的实验数据供用户参考，RI值用于评估预测结果的可靠性，该方法基于以下两点进行计算:
被测试化合物与训练集分子的相似性；
在训练集中与测试分子相似的化合物的实验LogP值和基线模型预测的一致性。
可靠性指数RI值范围从0到1(0表示完全不可靠，1表示高度可靠)，并用于指示提交的化合物是否属于模型适用性领域。RI < 0.3的化合物被认为在模型的适用性范围之外。
GALAS模型允许用户添加自己的化合物实验数据，对预测模型进行训练，从而获得准确性、可靠性更高的预测结果。
案例评测
在本文中，我们通过两篇文献报道的两批化合物hERG实验结果，对Percepta的hERG预测模型进行评测。
案例1：T-型钙通道阻滞剂的结构优化
图1. 文献来源
如下图所示，化合物 1 和 2 是 Shin 等[1]报道的一类T-型钙通道阻滞剂, 是潜在的用于治疗心血管疾病的先导化合物，但是hERG 抑制活性较强, 分别为 0.18 和 1.38 μmol·L−1，因此作者希望对其进行结构改造，获得hERG抑制活性较低的化合物。通过不同的设计策略，作者合成了六个化合物(3、4、5、6、7、8)，如下图示。
结果发现，化合物5、6的hERG抑制活性有较明显的降低。
接下来，我们通过Percepta软件hERG抑制性质预测模型(GALAS Model)对这8个化合物进行预测，结果如下：
以上预测结果表明，化合物1、2、3、4、7、8存在较大的hERG抑制风险(Ki < 10 μM的probability在0.78以上)。另外，这一系列化合物的预测结果可靠系数(RI)都较高(>0.5，软件通过绿色提示)，因此结果是比较可信的。实际上，这系列化合物的预测结果跟实验结果完全吻合。
案例2：PARP1选择性抑制剂的结构改造
图2. 文献来源
这是阿斯利康公司研究聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶1(PARP1)选择性抑制剂的一篇报道，文献作者[2]在进行结构改造、优化过程中，不仅考察了化合物对PARP1靶标的选择性抑制活性，还对其进行了成药性相关的评价，其中包括了hERG抑制性质。最终发现了化合物25(AZD5305)，不仅具有对PARP1高度选择性抑制的活性，并且在临床前动物上表现良好的活性和药代动力学性质，其hERG抑制活性也很低。
以下是文献报道的16个化合物的结构
这16个化合物报道的hERG抑制活性实验数据以及通过Percepta软件(GALAS模型和PhysChem模型)预测的结果如下表所示：
从上表的结果数据发现，Percepta软件的hERG GALAS模型对这类结构的预测可靠性都普遍较低(RI值都在0.4以下，软件会以红色提示)；因此，我们暂时不参考GALAS模型的预测结果，采用了PhysChem模型对这批结构进行了预测，如表所示，PhysChem模型的预测结果基本与实验结果一致，其中化合物9、14、16的预测结果与实际有所差距(已黄色标注)。
对于RI值较低，预测结果可靠性不高的情况，Percepta软件的GALAS模型支持用户添加已有的实验数据，拓展预测模型训练集的化学空间，从而提高模型的预测准确性。在本案例中，我们尝试将化合物7-22等16个实验数据添加到hERG GALAS模型中，以期提高该模型对该类结构的预测可靠性。用户可轻松、简便地在Percepta进行数据添加，操作界面如下图示：
当我们完成了16个实验数据的添加后，Percepta软件便得到1个新的经过训练的hERG GALAS模型，我们通过这个新的模型对化合物23、24、25再进行预测，结果如下：
如上所示，经过训练后的hERG GALAS模型对化合物23-25的预测结果对应的RI值有了明显的提高，从原来的<0.3(不可靠)变成了>0.58（可靠），并且预测结果与实验结果一致。
小结
从以上两个案例中，我们可以发现，Percepta的hERG预测模型向用户提供了两种算法，PhysChem模型作为较通用的评价模型，不需要依赖后台数据库支撑，主要通过计算化合物的logP和pKa来判断化合物的hERG抑制风险，如案例2所示，PhysChem模型表现出不错的结果；另外，GALAS模型是基于后台实验数据库建模得到的QSAR模型，对于RI值较高的预测结果，用户可以更自信地用作决策参考，如案例1的结果；但是对于RI值较低的情况，用户需要谨慎判断该结果的可靠性，如果客户已经积累了一定同类结构的化合物实验数据，可以通过添加实验数据到软件中重新训练模型，使该模型预测可信度、准确度提高，如案例2所示，Percepta软件可以帮助用户轻松、快速实现这一工作。
Percepta软件中的其他预测模型，如logP、pKa、水溶性、急性毒性LD50、致畸性Ames等都是支持用户添加实验数据进行模型再训练，轻松拓展预测空间。这一点很重要，因为没有任何一款软件、预测模型能够适应所有的化学结构类型，用户针对自己研究的化合物结构类型范围进行专属的模型“定制”很有必要！
参考文献
[1] Successful reduction of off-target hERG toxicity by structural modification of a T-type calcium channel blocker. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 24 (2014) 880–883.
[2] Discovery of 5‑{4-[(7-Ethyl-6-oxo‑5,6-dihydro‑1,5-naphthyridin-3-yl)methyl]piperazin-1-yl}‑N‑methylpyridine-2-carboxamide (AZD5305): A PARP1−DNA Trapper with High Selectivity for PARP1 over PARP2 and Other PARPs.J. Med. Chem. 2021, 64, 14498−14512;