4.8 Aquatolide

Aquatolide 是一种从水生星花菊（Asteriscus aquaticus）中分离得到的蛇麻烷型倍半萜内酯。基于一维和二维核磁共振分析，最初提出的Aquatolide 结构（4.15a）^[8]包含一个极其罕见的梯烷亚结构。鉴于这一结构单元的特殊性，Lodewyk 等^[9]采用量子力学（QM）核磁共振计算方法对已报道的分子结构进行了验证。这些计算促使研究者对Aquatolide 的复杂结构进行了全面修正。通过使用GIAO 近似的密度泛函理论（DFT）方法对一系列可能结构的¹³C和¹H 化学位移及相关耦合常数进行量子化学计算，最终证实Aquatolide 的真实结构为4.15b。为实现这一目标，研究人员计算了60 种不同可能结构的化学位移，这些结构主要基于同一植物中分离的其他相关化合物。

文献^[9]中未提供¹H–¹³C HMBC 数据表或二维相关峰的图示。因此，这些数据直接从文献^[9]支持信息中提供的一维核磁共振数据、HSQC 数据及HMBC 谱图模式中提取。

Aquatolide 的核磁共振波谱数据详细列于表4.8，与之对应的分子连接图（MCD）如图4.16 所示。

此MCD 未经人工编辑，在对二维核磁数据进行检查，未发现矛盾之处后，启动严格结构生成程序。程序运行结果为：候选结构数k = 3→3，计算耗时tg = 0.05 秒。生成的三个候选结构及其¹³C/¹H 化学位移的平均偏差、最大偏差值展示于图4.17。

值得重点关注的是，最初所提出的含有梯烷亚结构的4.15a 并未出现在输出文件当中，这一情况表明，计算机辅助结构解析（CASE）方法能够有效地避免生成错误的结构假设。在排名中位居首位的结构，与修正后的4.15b 完全一致，然而，其化学位移偏差值明显高于常规水平。这一现象与4.15b 骨架的罕见性紧密相关，在ACD/CNMR 数据库中，仅有单个匹配项能够为131.1 ppm（季碳）和211.94 ppm（羰基碳）的化学位移预测提供支持。深入分析发现，在图4.18 所示的化学位移分布图中，C - 22.15（5 个匹配项）和C - 62.83（22 个匹配项）的预测值呈现出显著的离散特性，这种特性直接造成了实验值与计算值之间出现偏差。

的后台支撑数据信息。图中垂直虚线标注出了预测化学位移值所处位置。

尽管从平均¹³C 化学位移偏差值来看，结构#1 相对于其他结构的优势并不显著，但最大¹³C 化学位移偏差值以及通过增量法和神经网络法计算的¹H 化学位移平均偏差值均支持修正结构4.15b 的优先排序。在这种情况下，量子化学计算可能在区分图4.17 中三个候选结构时起到决定性作用。值得注意的是，量子化学位移计算仅需针对最可能的三个分子进行，而非文献^[9]中采用的六十个分子。

图4.19 展示了修正结构与原始结构及其对应的偏差值。分析表明，平均和最大¹³C 化学位移偏差值均支持将修正结构列为最可能结构。然而，¹H 化学位移偏差值在此案例中无法支持修正结构的优先性，因为dIH(#1) < dIH(#2)、dNH(#1) ≅dNH(#2)且dAH(#1) > dAH(#2)。这一结果并不意外，因为经验性¹H 化学位移预测的准确性低于¹³C 化学位移计算，这也是

¹H 偏差在计算机辅助结构解析中起次要作用的原因。

值为全面分析，本研究探讨了原始结构4.15a 未被程序生成的原因。最可能的原因有以下两种：一是结构4.15a 被过滤器拒绝；二是由于HMBC 数据与结构4.15a 之间存在矛盾（存在非标准相关，NSCs），导致结构生成器无法产生该结构。通过HMBC 数据检查，发现存在三个⁴JHC 非标准相关峰，如图4.16 中红色箭头所示。

因此，需以参数m=3、a=1 启动模糊结构生成（FSG）程序以构建该结构。本案例充分证明，在针对假设结构开展耗时的量子力学（QM）核磁共振化学位移预测前，采用计算机辅助结构解析（CASE）系统生成候选结构集并筛选最可能分子进行QM 计算，可显著提升研究效率。