基于成药性质的先导化合物结构优化：MCH-R1 拮抗剂

整理自凯美科公众号原文发布 2025-06-20应用案例先导化合物优化

尽管大多数合成药物化学家致力于开发符合ADME-Tox（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）和理化性质要求的化合物，但要在实现这一目标的同时追求最大效力，仍是一项艰巨且耗费人力的任务。

为筛选出最优候选药物而合成数百乃至数千种衍生物的过程，不仅涉及合成化学领域，还需要依赖多个专业团队通过化合物测试与评估来支撑合成工作。将合成工作集中投向最可能达标的衍生物，不仅有助于实验台前的化学家提高效率，更能为整个研发机构减少试错性研究的人力消耗。

近年来，制药与生物技术行业因资深科学家的裁员与退休正面临经验流失。这些拥有广博专业知识的资深化学家本可通过其深厚积淀推动项目进展，如今却已无法为同事提供智力支持。

通过Structure Design Engine，我们为药物化学家提供了一款可辅助先导化合物优化的软件工具，使其能够：

在合成新衍生物前预判结构修饰方案的可行性

基于全面可靠的理化性质与ADME-Tox数据对合成修饰方案进行优先级排序

确保项目团队不会遗漏最具潜力的候选化合物

本文将通过一项已发表的先导化合物优化案例，具体展示Structure Design Engine如何助力早期药物发现。

01　应用案例

反式双氨基吡咯烷脲类MCH-R1拮抗剂的优化

一项新型抗肥胖药物的研究促使科研人员对一系列双氨基吡咯烷脲衍生的黑色素浓集激素受体1（MCH-R1）拮抗剂展开构效关系（SAR）研究。

Rowbottom等在2006年发表的文献中探讨了该化合物系列（1）的活性优化[1]；其同事Hudson等则以经活性优化的化合物 2 为起点，针对同一系列开展了提升脑渗透性的优化研究[2]。在第二轮优化工作中，Hudson团队合成了超过30种结构衍生物。

Structure Design Engine在先导化合物优化中的应用

将该案例导入软件运行后获得的结果令人振奋——系统不仅重现了科研人员实际研究的多个衍生物结构，还提出了新的优化建议。在本研究中，我们将重点关注中枢神经系统（CNS）暴露特性，并同样以化合物 2 作为起始结构。

首先，我们从超过16,000种的取代基片段库中筛选出仅含单环结构的环状取代基，将候选片段数量缩减至更易操作的规模。此策略既能保持分子的整体空间构型，又可有效控制分子量的增长（注：本次优化采用软件内置取代基数据库，用户亦可选择使用专有化合物或自定义片段库进行优化）。

02　优化策略

我们选定待优化的化合物片段并计算其ADME（药物代谢动力学）特性。基于理化性质预测，化合物 2 的脂溶性过高且分子尺寸过大，难以快速穿透血脑屏障。该化合物还存在显著的血浆蛋白结合现象，阻碍了其向脑组织的有效分布（参见图1中标注为"CNS非渗透性"的预测结果及其他标红性质参数）。

因此，改善中枢神经系统渗透性的优化策略将聚焦于以下关键参数调控：

降低脂水分配系数（logP）：将其调整至2.0-5.0的中枢神经系统渗透最佳区间

控制分子量：避免分子尺寸过度增加

限制氢键形成：特别是氢键供体数量，因其对化合物经血脑屏障的被动转运具有决定性影响

图1. 在Structure Design Engine中设定目标类似物的理想性质谱

注：对话框右侧的滑动条可辅助用户选择适宜的性质参数范围以实现目标谱变化。通过星级评分标注关键性质指标（本例为CNS相关参数），调节滑动条时应以绿色区域为优化目标，避免红色警示区域。

我们选择分子右侧结构（4,4-二甲基环己胺）作为优化位点。如图2右侧所示，可通过片段/取代基数据库的进阶筛选功能精准匹配最适取代基，具体包括：

• 电离状态限定：仅保留特定电离态的取代基
• 结构相似性阈值：筛选与初始结构相似的取代基
• 电子效应调控：根据项目需求调整取代基的共振效应与诱导效应范围

图2. Structure Design Engine操作界面——分子待优化区域选定状态

注：如图所示，用户已选定分子特定片段进行结构优化（红色高亮区域）。通过片段数据库的进阶筛选功能（界面右侧面板），可进一步精确匹配最适取代基组合。

最终，软件输出了40个最具结构多样性的衍生物，使我们能够在可控范围内全面考察可及的化学空间。该策略在分步优化过程中同样具有重要价值：首轮优化可定位化学空间中的优势区域，进而对最佳衍生物进行深度优化，系统探索该区域内的局部化学空间。

03　结果

注：该界面可计算完整的理化性质及ADME-Tox参数谱，用户可通过多维数据分析进一步优化筛选结果。

在软件生成的40个衍生物中，包含Hudson研究组实际合成并验证的多个化合物。值得注意的是：

关键化合物对应性

化合物3为其最优衍生物

化合物4与其次优结构高度相似（仅存在环连接方式差异及本研究未涉及的左侧芳基取代基变化）

排名差异分析

上述化合物在本预测结果中仅处于中等排名区间

该团队研究的吗啉衍生物5虽位列第四，但因活性降低未被采纳

表1：基于Structure Design Engine优化化合物2所得衍生物的预测结果与实验数据对比（研究对象：Hudson等学者实际验证的候选化合物）

通过详细分析数据结果，我们发现化合物3和4的实验测定的logBB值（脑血分配系数）及CNS渗透性数据与软件预测结果高度吻合（见表1）。其他衍生物排名更优的原因在于其整体性质谱更为均衡：

化合物3的局限性

• 虽具有足够的中枢神经系统可达性
• 但存在显著的血浆蛋白结合现象，导致游离药物浓度降低
• 化合物5的优势

预测显示化合物 5 的血浆蛋白结合率较低，可在靶标部位维持更高的游离药物浓度。

中枢神经系统可达性——全局优化视角

Hudson研究组在评估CNS渗透性时仅考量了logBB（脑血分配系数）参数，而Percepta 平台的血脑屏障（BBB）渗透模块进一步整合了脑-血浆平衡速率这一关键动力学参数。该模块提供的多维渗透性分析数据，可为化学家优选合成候选物提供更全面的决策依据。

如图4所示，化合物3虽具有较高的logBB值，但其脑-血浆平衡速率仅处于平均水平。这表明初始化合物2的CNS渗透性不足，可能并非源于logBB值过低，而是由其缓慢的脑-血浆平衡速率所致。

本系列优化化合物存在一个关键缺陷：其结构易受人肝微粒体（HLM）酶生物转化影响，导致代谢稳定性较差。Percepta平台的HLM区域选择性模块准确预测了该系列化合物中存在的代谢脆弱位点。通过早期预测可规避此类问题，使项目能更早转向代谢稳定性更优的化合物，从而显著节省研发时间和成本。

如图5所示，Percepta平台的HLM区域选择性模块清晰标识出化合物2的代谢脆弱位点（苄基碳氢键氧化位点）。在任何一个优化项目中，提高或保持活性都是主要考量因素，因此良好的ADME特性必须与高活性相平衡。

化合物5就是一个很好的例子，说明具有良好ADME特性的分子并不一定是最佳候选药物。研究发现，与哌啶衍生物（3）相比，该吗啉衍生物对MCH-R1的结合活性相对较弱。

虽然Structure Design Engine无法预测生物活性，但在有数据可用的情况下，可以将其导入软件以帮助对化合物进行排序。

结论

尽管理化性质和ADME数据在先导化合物优化过程中具有重要价值，但这些信息往往难以获取，并且在实际指导结构优化时难以应用。

本文展示了Structure Design Engine如何通过帮助化学家应用理化性质和ADME知识，并将合成工作集中在符合项目要求的化合物上，从而辅助先导化合物优化过程。

该软件帮助化学家基于所需的理化性质和ADME特性进行化学转化构思，快速生成具有所需改进特性的衍生物简明列表。因此，化学家不再需要仅仅依靠自己对化学类别的理解和知识，或是花费大量时间咨询同事和查阅文献来做出如何最佳修饰先导化合物的关键决策。

此外，该软件还可以通过插入各种预测模块进行定制，这些模块能够提供关于化合物在人体内可能表现行为的详细信息。早期的知识获取有助于缩短发现时间，并将知识交到研究项目最前沿人员的手中。

参考文献

1. Martin W. Rowbottom, et al. (2006). Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 4450–4457.

2. Sarah Hudson, et al. (2006). Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 4922–4930.